CAR-T在實(shí)體瘤中的療效一直不佳，但是像肺癌、胃癌、肝癌、直腸癌、乳腺癌等這些高發(fā)病率的實(shí)體瘤難道就不準(zhǔn)備開發(fā)CAR-T療法了？NO！NO！NO！ 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)在由中科院生物物理所，中國(guó)醫(yī)藥城和上海宇研生物技術(shù)公司最近聯(lián)合主辦的上海國(guó)際精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)高峰論壇上采訪了免疫界的大佬Jonathan Sprent教授，看看他是怎么解析的。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：Sprent 教授您好！您在免疫學(xué)方面有很高的造詣，也是免疫界最高榮譽(yù)獎(jiǎng)的獲得者。給我們簡(jiǎn)單介紹下您現(xiàn)在的主要研究方向是什么？

Sprent教授：我的研究領(lǐng)域主要是圍繞T細(xì)胞生物學(xué)，包括T細(xì)胞的發(fā)育、成熟、分化以及T細(xì)胞在B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時(shí)的作用，抗原遞呈細(xì)胞的研究和細(xì)胞因子的研究等?，F(xiàn)在的主要研究方向是“怎樣來增強(qiáng)免疫反應(yīng)從而殺傷腫瘤細(xì)胞”。免疫學(xué)研究在不斷的進(jìn)步，現(xiàn)在我們可以通過增強(qiáng)自身的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞，但并不是對(duì)所有的腫瘤細(xì)胞都是有效的。免疫療法對(duì)血液癌、黑色素瘤、肺癌的療效還不錯(cuò)，但是對(duì)消化系統(tǒng)疾病如腸癌的作用效果不好。所以現(xiàn)在的重點(diǎn)就落在如何采取有效的措施來增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而消滅癌細(xì)胞。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：基礎(chǔ)免疫學(xué)的哪些關(guān)鍵成果為免疫細(xì)胞治療的臨床實(shí)踐提供科學(xué)支撐？

Sprent教授：免疫系統(tǒng)一般是針對(duì)外來的抗原，就像我們的機(jī)體里存在那樣一些“閘”來控制或阻止過度的免疫反應(yīng)（目的是保護(hù)我們的機(jī)體不受損害）?，F(xiàn)在基礎(chǔ)研究中采取了一些措施，可以將這些“閘”打開，來增強(qiáng)免疫反應(yīng)。在這種情況下對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞是有效的，對(duì)其他的腫瘤細(xì)胞作用效果不大。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：免疫細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)不斷有喜訊傳出，那么這些成功是個(gè)例還是具有普遍意義？

Sprent教授：現(xiàn)在的研究顯示，CAR-T由于本身的“特性”，對(duì)血液瘤（liquid tumor）有效，對(duì)實(shí)體瘤（solid tumor）效果不佳。在全球最大的臨床研究注冊(cè)網(wǎng)站Clinicaltrials.gov上面進(jìn)行檢索，可以看到目前全球?qū)AR-T在血液瘤的臨床試驗(yàn)比重遠(yuǎn)大于對(duì)實(shí)體瘤的臨床研究。

在實(shí)體瘤方面，CAR-T療法對(duì)黑色素瘤和肺癌等的作用效果還是比較好的?，F(xiàn)在已經(jīng)有一些公司和科研機(jī)構(gòu)開始通過“改裝”的CAR-T的方法來突破對(duì)實(shí)體瘤的限制條件。我個(gè)人覺得要攻克實(shí)體瘤，CAR-T要進(jìn)行這幾方面的“改裝”：一方面，跟其他療法聯(lián)合使用，先將實(shí)體瘤微環(huán)境的“閥門”打開，這樣方便CAR-T的進(jìn)入；另一方，與細(xì)胞間素、抗體類藥物等聯(lián)合使用，來治療難治性腫瘤。相關(guān)研究表明通過基因修飾使CAR-T共表達(dá)一些關(guān)鍵的細(xì)胞因子，例如IL-12，對(duì)免疫細(xì)胞克服實(shí)體瘤微環(huán)境的抑制有一定的作用。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：免疫細(xì)胞治療實(shí)踐中存在哪些瓶頸？如何突破？

Sprent教授：我覺得最重要的一點(diǎn)是抗原！免疫細(xì)胞不論是B細(xì)胞還是T細(xì)胞，抗原都占著主導(dǎo)地位。每種腫瘤細(xì)胞的抗原是不一樣的，同時(shí)抗原因?yàn)閭€(gè)體的差異也有所不同，這也就需要我們找到特異性的抗原，只在腫瘤中表達(dá)，而在其他的正常細(xì)胞中不表達(dá)。如果找不到腫瘤特異性的抗原，那么可以找尋其他的方法，比如溶瘤病毒載體、痘病毒載體來進(jìn)行CAR-T的改良；也可以結(jié)合溶瘤病毒+PD1/L1、CTLA4等形成腫瘤的“雞尾酒”療法進(jìn)行攻克。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)：現(xiàn)在CAR-T/TCR-T免疫療法一直被科學(xué)界所看好，您怎么看？您預(yù)測(cè)最快什么時(shí)候有產(chǎn)品上市？

Sprent教授：CAR-T/TCR-T療法之于傳統(tǒng)療法確實(shí)體現(xiàn)了很多優(yōu)勢(shì)，讓病人少受病痛的折磨。不過這兩種方法現(xiàn)在還存在一些問題，比如：細(xì)胞因子風(fēng)暴、如何達(dá)到CAR-T的體內(nèi)存續(xù)、如何克服CAR-T的細(xì)胞浸潤(rùn)障礙、如何克服免疫抑制障礙以及如何減少毒副作用和脫靶效應(yīng)等問題，所以也只能說可以有效的緩解腫瘤病人的病情，能否完全治愈現(xiàn)在還不好判斷。我們相信隨著科技的發(fā)展以及醫(yī)療大數(shù)據(jù)的共享，以后還會(huì)找到治療癌癥更有效的方法和手段。

因?yàn)槲也皇亲雠R床研究的，所以不好猜測(cè)大概哪年有CAR-T/TCR-T的產(chǎn)品上市。不過隨著諾華宣布CTL019在2期r/r ALL臨床試驗(yàn)中獲得93%的完全應(yīng)答率，大大鼓舞了人心，所以有人推測(cè)在2018年可能就有新產(chǎn)品上市了。因?yàn)槊绹?guó)對(duì)免疫療法有著系統(tǒng)的臨床研究，并且FDA對(duì)其按照生物制藥和基因治療的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行監(jiān)管，總的來說監(jiān)管力度和質(zhì)量控制都很嚴(yán)格，所以首先上市的應(yīng)該是美國(guó)。