NK細(xì)胞的三重武功：自身受體、ADCC、CAR-NK
癌癥免疫治療風(fēng)頭正勁：免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/CTLA-4聯(lián)合治療PD-L1高表達(dá)晚期肺癌患者，產(chǎn)生90%應(yīng)答；CAR-T細(xì)胞免疫治療也在幾個(gè)末期血癌臨床中產(chǎn)生80%以上應(yīng)答，為晚期腫瘤治療帶來了福音。
現(xiàn)有方法主要是針對(duì)T細(xì)胞，只代表了免疫系統(tǒng)的一半--適應(yīng)性免疫。癌癥免疫療法還在不斷擴(kuò)展。如何動(dòng)員另一半固有免疫系統(tǒng)的能力？也是時(shí)下熱門的話題。今天我們來聊一聊固有免疫的重要成員--NK細(xì)胞。
Dranoff, G. Nature Reviews Cancer （2004）
1
NK細(xì)胞可識(shí)別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞
有兩類腫瘤細(xì)胞會(huì)激活NK細(xì)胞的殺傷作用，一種是丟失了MHC I受體的，這類細(xì)胞可以逃脫T細(xì)胞的殺傷，但因?yàn)閬G掉了NK細(xì)胞抑制信號(hào)而成為了NK細(xì)胞消滅的目標(biāo)。
另一種是激活性配體表達(dá)上調(diào)的腫瘤細(xì)胞，會(huì)結(jié)合更多激活性受體而讓激活信號(hào)大增，克服抑制信號(hào)，NK細(xì)胞開啟對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。
2
NK細(xì)胞是個(gè)多面手
醫(yī)學(xué)上，NK細(xì)胞在對(duì)抗癌癥的第一道防線中扮演關(guān)鍵角色。NK細(xì)胞有兩方面抗癌作用，一是上述的對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷，通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細(xì)胞；二是它通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子扮演免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞角色，激活T細(xì)胞等的殺傷作用。
這些特點(diǎn)使NK細(xì)胞能在腫瘤免疫治療中大有可為。目前用于腫瘤免疫治療的NK細(xì)胞策略有：
-
體外活化的自體或異體NK細(xì)胞治療； -
聯(lián)合NK細(xì)胞和單抗藥（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）來誘導(dǎo)抗體特異的細(xì)胞毒性； -
構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞免疫療法。
3
部分藥企對(duì)NK細(xì)胞的布局和投資
圍繞NK細(xì)胞的多面手特性，會(huì)涌現(xiàn)出越來越多的治療策略，而NK細(xì)胞領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究也為治療應(yīng)用提供了越來越多的手段。
比如，以前NK細(xì)胞的體外增殖效率很低，而在最近，UCF科學(xué)家的用納米顆粒處理NK細(xì)胞，提升到兩周擴(kuò)增10000倍，俄亥俄的全美兒童醫(yī)院已批準(zhǔn)了該方案用于臨床試驗(yàn)。
近幾年，醫(yī)藥巨頭們對(duì)于NK細(xì)胞相關(guān)的癌癥療法的投資和布局也日漸增多：
-
2011年，Innate Pharma以4.4億美元將KIR單抗后期臨床授權(quán)給BMS。 -
2015年4月，又是Innate Pharma,以12.7億美元將CD94/NKG2A單抗權(quán)益轉(zhuǎn)讓給阿斯利康。 -
2015年7月，開發(fā)CAR-NK的NantKwest在Nasdaq上市，11名員工，市值27億美元！ -
2016年1月，還是Innate Pharma,4.5億美元接受Sanofi共同開發(fā)靶向NK細(xì)胞治療腫瘤的雙特異性抗體，其NK細(xì)胞側(cè)的靶點(diǎn)是NKp46。 -
2019年6月24日，NantKwest宣布其PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，這是在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的首次人體臨床試驗(yàn)。 -
2019年8月13日，NKMax America，宣布啟動(dòng)SNK01-US01的I期臨床試驗(yàn)，SNK是一種離體擴(kuò)增的自體的NK細(xì)胞療法，用于難治性癌癥治療。 -
2019年2月，F(xiàn)ate Therapeutics宣布FDA批準(zhǔn)NK細(xì)胞療法FT516的IND申請(qǐng)，初步研究將評(píng)估其用于治療某些晚期血癌的安全性和耐受性。9月，宣布美國FDA批準(zhǔn)了其在研療法FT596的研究性新藥(IND)申請(qǐng)。FT596，是該公司首個(gè)現(xiàn)成的CAR-NK細(xì)胞免疫療法。 -
2019年9月5日，Nkarta Therapeutics完成了由Samsara BioCapital領(lǐng)投的1.14億美元B輪融資。支持Nkarta的兩個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，即靶向NKG2D的同種異體NK細(xì)胞治療（NKX101），用于血液惡性腫瘤或?qū)嶓w腫瘤患者；以及其針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤CD19的CAR-NK項(xiàng)目的IND授權(quán)和臨床試驗(yàn)。 -
2019年9月，Innate Pharma以“ IPHA”為股票代碼在納斯達(dá)克上市，發(fā)行價(jià)為1億美元。該筆資金將用于推進(jìn)臨床前研究，兩款血液癌和實(shí)體瘤藥物的臨床試驗(yàn)以及莫納珠單抗的進(jìn)一步測試。 -
2019年11月5日，武田（Takeda）制藥和MD安德森癌癥中心宣布了一項(xiàng)協(xié)議，以開發(fā)臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR NK細(xì)胞療法，用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤和其他癌癥。
參考文獻(xiàn)：
1.Shevtsov, M. & Multhoff, G. Immunological and Translational Aspects of NK Cell-Based Antitumor Immunotherapies. Front. Immunol. 7, （2016）
2.Morvan, M. G. & Lanier, L. L. NK cells and cancer: you can teach innate cells new tricks. Nat. Rev. Cancer 16, 7-19 （2016）
3.Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 4, 11-22 （2004）
