彌漫大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 中最常見的亞型?？?CD20 單抗 (moAb) 利妥昔單抗聯(lián)合化療顯著改善了DLBCL的結局，目前認為DLBCL在標準一線化學免疫治療方案R-CHOP下可治愈。然而事實上，只有部分患者可從這種治療中獲益，仍有30-40%的患者難治或在初始緩解后復發(fā)。

為了在一線治療中進一步改善DLBCL患者的結局，過去十年中有許多學者進行了努力，并使用復發(fā)/難治性 (R/R) 患者的新療法。基于此，意大利Strada Provinciale教授牽頭對截至2022年6月PubMed、NCCN和歐洲腫瘤內(nèi)科學會指南的論文以及主要國際會議論文集（例如ASH、ASCO和國際惡性淋巴瘤會議等）的摘要進行文獻檢索并撰寫綜述，重點關注一線和復發(fā)/難治性晚期DLBCL中獲批和正在研究的新治療策略，文章發(fā)表于近日的《Cancer Treatment Reviews》（IF=13.608）。現(xiàn)翻譯全文供大家參考。

一線治療中較R-CHOP提高療效

表1匯總了試圖改善DLBCL一線療效的幾種策略。

提高治療強度

改善一線治療的嘗試之一是使用更強化的化療方案。首個嘗試就是R-CHOP14，它與標準R-CHOP21治療相比，通過縮短為每2周給藥一次而非標準的3周間隔試圖改善R-CHOP療效，但并未改善無進展生存期 (PFS) 或總生存期 (OS)。

LNH03-2B研究（表1中的[2]）中，380例18-59歲未經(jīng)治療的DLBCL且aa-IPI評分等于1分的患者隨機接受標準R-CHOP或R-ACVBP（利妥昔單抗、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春地辛、博來霉素和潑尼松）強化治療，每2周重復一次。具體而言，R-ACVBP方案包括4個周期R-ACVBP的誘導期，以及包含不同治療次序的后續(xù)鞏固期（2個周期甲氨蝶呤，4個后續(xù)周期利妥昔單抗聯(lián)合依托泊苷和異環(huán)磷酰胺，最后2個周期阿糖胞苷，每2周給予一次鞏固療程）。此外兩個研究組患者在前4個周期的第1天均接受鞘內(nèi)甲氨蝶呤治療。該試驗達到主要終點，R-ACVBP組3年估計無事件生存率 (EFS) 為81%，R-CHOP組為67%（風險比 [HR]= 0.56，p= 0.0035）；此外R-ACVBP組中也觀察到3年估計PFS率 (87% vs 73%；HR= 0.48) 和 OS 率 (92% vs 84%；HR= 0.44) 增加，但血液學副作用發(fā)生率同樣增加。該方案的積極作用是由于治療期間疾病進展率較低，達到完全緩解的患者復發(fā)較少，但尚不知道R-ACVBP方案的哪個階段能改善結局。然而，盡管對比R-CHOP的結果為陽性，但R-ACVBP的價值也受到了阻礙，歸咎于僅在相對低危的亞組（即aa-IPI 1）中改善療效及其毒性增加而限制了廣泛使用。

大劑量化療 (HDC) 和自體干細胞移植 (ASCT) 作為一線治療鞏固治療的作用已被3項研究研究探討。在Chiappella等的DLCL04研究中（表1中的[3]），399例高危（aa-IPI評分2-3分）年輕患者（18-65歲）采用2 × 2析因設計（factorial design），隨機接受兩個不同劑量水平的利妥昔單抗劑量密集化療（R-CHOP或R-MegaCHOP）全療程治療，或短療程利妥昔單抗劑量密集化療后R-MAD（利妥昔單抗、高劑量阿糖胞苷、米托蒽醌和地塞米松）鞏固和大劑量BEAM化療（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法侖）后ASCT。該研究達到了主要終點，達到了改善的2年無失敗生存率（移植組 71% vs 無移植組62%；HR= 0.65）。然而由于復發(fā)或進展患者接受了HDC聯(lián)合ASCT的有效挽救治療，這兩組之間未觀察到5年OS差異 (78% vs 77%，HR= 0.98)。

其他兩項隨機研究也探索了HDC聯(lián)合ASCT相對于R-CHOP或R-CHOEP作為一線鞏固治療的作用，其結果相似。在第一項研究中，HDC和 ACST強化治療可改善PFS，但OS未改善，第二項研究則未顯示HDC優(yōu)于R-CHOEP?？傮w而言，這些結果不支持將HDC + ASCT作為預后不良DLBCL患者的一線策略。如 Le Gouill等所示，基于中期PET評估，該策略在R-CHOP緩解緩慢的特定患者中的作用有限。

Alliance/CALGB 50303研究（表1中的[7]）比較了6周期的DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星和利妥昔單抗）與標準R-CHOP作為DLBCL 一線治療。與標準R-CHOP相比，更強化的DA-EPOCH-R方案未顯示PFS（2年 PFS 率78.9% vs 75.5%）和OS（2年 OS 率86.5% vs 85.7%）改善，且毒性發(fā)生率增加。事后分析發(fā)現(xiàn)與R-CHOP組相比，IPI評分為3-5分的患者接受DA-EPOCH-R后PFS更優(yōu)但 OS 無獲益。值得注意的是，與歷史對照相比標準治療組的結局更有利，作者認為這可能是由于患者選擇偏倚，從而可能掩蓋了特定高危亞組的潛在獲益。在一項回顧性研究中，Dodero等在114例雙表達DLBCL（即MYC和BLC2蛋白過表達）患者中評估相同的DA-EPOCH-R方案與R-CHOP方案。在整個研究人群中，這兩種方案的OS和PFS相似，但<65歲的患者中DA-EPOCH-R方案2年PFS為82%，顯著優(yōu)于R-CHOP，表明該方案在該特定患者中可能發(fā)揮作用；僅在年輕患者中顯示療效，這一結果可解釋為這些患者接受的化療累積劑量較高。

替代的CD20單抗

大型、隨機 III 期GOYA研究（表1中的[9]）評估了二代抗CD20單抗奧妥珠單抗在DLBCL的療效。在研究中，1418例未經(jīng)治療的DLBCL隨機接受奧妥珠單抗+ CHOP (G-CHOP) 或標準R-CHOP。兩組間未觀察到生存期差異（G-CHOP組3年 PFS 率為70%，R-CHOP組為67%）。因此，與濾泡性淋巴瘤不同，該數(shù)據(jù)不支持在這種情況下使用奧妥珠單抗。

R-CHOP+X

另一個不同且有吸引力的策略是在標準R-CHOP中加入新型生物藥物 (‘X’)，無論是在誘導期還是作為維持期 (圖1)。

來那度胺在R/R DLBCL中顯示出活性，并且在II期單臂研究中顯示與 R-CHOP (即R2-CHOP) 聯(lián)合給藥在一線治療中有獲益，尤其是非GCB亞型。因此后續(xù)兩項隨機研究在未治療的 DLBCL中檢驗了R2-CHOP并與R-CHOP進行比較。ECOG-ACRIN 癌癥研究組的 II 期隨機研究E1412（表1中的[10]）納入349例患者，結果表明R2-CHOP組在ABC亞型DLBCL中OS和PFS均獲得改善。然而在 ROBUST III研究（表1中的[11]）（納入570例ABC-DLBCL 患者）中，添加來那度胺的給藥方案與E1412研究略有不同（ROBUST研究中每21天/周期的第1-15天給藥每日一次15 mg，而E1412研究中每個周期的第1-10天給藥每日一次25 mg），結果并未改善PFS，但在高危（IPI評分≥3）患者中R2-CHOP有PFS優(yōu)于安慰+/RCHOP的趨勢。

與之相似，在II期PYRAMID研究和III期REMoDL-B III期研究（表1中的[12，13]）中，硼替佐米+ R-CHOP (VR-CHOP) 同樣未能改善結局；后者研究還根據(jù)起源細胞 (COO) 分類對患者進行分層，結局一致。有趣的是，R-CHO和 VR-CHOP治療組雙打擊患者30個月PFS率分別為38.9%和58.8%，但該結果來自事后分析，差異無統(tǒng)計學意義。

伊布替尼已在R/R ABC DLBCL中表現(xiàn)出值得關注的活性，可能與表征該COO亞型的B細胞受體和NF-κB模式的慢性活化有關。但比較伊布替尼+ R-CHOP組與安慰劑+ R-CHOP組的隨機III期PHOENIX研究結果令人失望，主要終點 (EFS) 和次要終點均無顯著改善。一項事先計劃的探索性分析（表1中的[14]）顯示治療組與年齡間存在顯著交互作用：<60歲亞組中，伊布替尼+ R-CHOP組改善轉(zhuǎn)歸且安全性可控，而高齡亞組中加入伊布替尼與毒性增加相關，從而導致治療給藥受損和結局惡化。為了改善PHOENIX的結果，正在進行的 III 期研究ESCALADE(NCT04529772) 限制性入組年輕未治療的non-GCB DLBCL 患者（年齡≤65歲），隨機接受R-CHOP 或R-CHOP +阿可替尼治療。

最近，POLARIX研究（表1中的[15]）探索了一種改良方案，其中長春新堿被Polatuzumab vedotin取代(pola-R-CHP)；由于神經(jīng)毒性的風險重疊而從治療方案中排除了長春新堿。在這項III期安慰劑對照研究中，與標準 R-CHOP 相比，pola-R-CHP降低了既往未經(jīng)治療的中/高危DLBCL（IPI評分≥2）患者的進展、復發(fā)或死亡風險，2年PFS為76.7% vs 70.2%(HR= 0.73)；探索性亞組分析顯示，年齡<60歲、GCB DLBCL、大包塊或 IPI 低評分患者無明顯獲益。此外兩組之間的完全代謝緩解無差異， 2年 OS 也無顯著差異 (88.7% vs 88.6%)，但這可能原因在于隨訪較短和隨后的有效治療，然而未來仍需要隨訪更充分的研究來闡明 pola-R-CHP 在不同亞組中的不同效果。

II 期 CAVALLI 研究（表1中的[16]）評估了選擇性 BCL-2 抑制劑維奈克拉加入R-CHOP，尤其是在 BCL-2 過表達的預后不良人群中。雖然這是一項單臂非隨機研究，作者仍將結果與 GOYA 研究中匹配的 R-CHOP 對照進行比較。本研究的主要終點 PET 完全緩解 (CR) 率，整體患者為69%，BCL-2患者為64%，雙表達患者為66%；與 GOYA 隊列相似。有趣的是在總體人群中，與匹配的 GOYA 對照相比，CAVALLI研究中2年PFS（次要終點）增加，這主要是由 BCL-2 過表達患者所驅(qū)動 (78% vs 62%；HR= 0.55)，表明 維奈克拉誘導的緩解更深且更持久。此外加入維奈克拉導致血液學毒性和感染率升高，但這些并未轉(zhuǎn)化為毒性死亡風險增加，且CAVALLI中 R-CHOP 的劑量強度維持在與 GOYA 相似的水平。所以這項研究為在進一步的 III 期研究中探索這種組合提供了理由。

最后，有許多藥物在標準 R-CHOP 誘導后作為維持治療進行了研究，但結果并不令人滿意。在 NHL13 研究中，利妥昔單抗維持治療未延長EFS、PFS或OS，在 Prelude 研究中使用PKCβ 抑制劑 Enzastaurin 和 PILLAR-2 研究中使用依維莫司也獲得了相似的結果。但在 REMARC 研究（表1中的[20]）中，來那度胺維持治療24個月可顯著延長老年（60-80歲）患者的PFS（來那度胺維持治療組中位PFS未達到，安慰劑組為58.9個月 [HR= 0.708）。該結果在所有分析的亞組中一致，但未見OS 改善。這是第一項顯示維持治療可延長 R-CHOP 治療緩解后 DLBCL 患者 PFS 的隨機研究。

挽救化療和ASCT

目前R-CHOP后 R/R 的 DLBCL 患者的標準治療策略以鉑類藥物化療和HDC-ASCT為代表。ASCT的作用于1995年首次評估，當時 PARMA 研究證實，2個周期的挽救化療（DHAP–地塞米松、高劑量阿糖胞苷和順鉑）后HDC（BEAC–卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺）聯(lián)合ASCT，與6個周期 DHAP 相比可改善EFS和OS。

隨后幾項研究致力于改善移植結局，主要是修改挽救或預處理方案。在 III 期 CORAL 研究 中，與 R-DHAP 相比R-ICE（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺依托泊苷和卡鉑）挽救治療方案的緩解率相似 (62.8% vs 63.5%)，EFS（3年時26% vs 35%）或OS（3年時47% vs 51%）也無顯著差異；該試驗還包括二次隨機，在使用BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法侖）預處理后ASCT然后隨機至利妥昔單抗或安慰劑維持治療，然而結局無差異。由于該數(shù)據(jù)，不建議在 ASCT 后進行利妥昔單抗維持治療。

NCIC-CTG LY研究中也觀察到相似的結果，GDP（吉西他濱、地塞米松和順鉑）與 DHAP 相比緩解率相似 (45.2% vs 44%)，EFS和 OS 也無差異，但毒性更低。這些研究還強調(diào)了該背景下影響緩解率的最相關預后因素。在 CORAL 研究中，診斷后12個月內(nèi)復發(fā)、復發(fā)時 aa-IPI 評分 (saaIPI) >1和既往利妥昔單抗治療與預后較差相關；CORAL 研究的回顧性分析也證實了 COO 狀態(tài)的預后價值：GCB樣 DLBCL 對 R-DHAP 的緩解率似乎優(yōu)于R-ICE。因此上述方案的結果相似，挽救治療的選擇應考慮合并癥、臨床醫(yī)生經(jīng)驗和病理學特征，首選R-DHAP，尤其是GCB 樣 DLBCL。

盡管沒有預處理方案被證明更優(yōu)，但通常首選BEAM。利妥昔單抗也可納入預處理方案，但未顯示明顯獲益。

如前所述，影響移植后結局的最重要因素是對一線治療和挽救治療方案的反應。例如 CORAL 研究中，診斷后12個月內(nèi)復發(fā)的患者中僅46%對挽救治療有反應，而12個月后復發(fā)的患者中88%有反應；這種不同的緩解率也反映在EFS的較大差異（3年時分別為23%和64%）。此外，CORAL和 NCIC-CTG LY.12研究中只有一半的患者接受了ASCT，這主要是由于挽救治療方案失敗。與之相似的是，在 PET 時代，多項研究表明移植前未達到 PET 陰性狀態(tài)的患者復發(fā)風險較高。

總而言之，ASCT在遠期復發(fā)和化療敏感R/R DLBCL患者的治療中仍具有主要作用，然而診斷后12個月內(nèi)復發(fā)的患者與移植時未達到 PET 陰性 CR 的患者一樣，需要新的策略。

CAR-T療法

R-CHOP 治療失敗、不適合移植或?qū)?/span>HDC-ASCT 復發(fā)/難治的 DLBCL 患者標準化療下預后極為不佳，而CAR-T 是治療包括 DLBCL 在內(nèi)的 B 細胞惡性腫瘤的有效方法?？?CD19 CAR-T療法包括清淋化療（通常基于氟達拉濱加環(huán)磷酰胺或苯達莫司?。?，隨后進行單次 CAR-T 輸注。目前有三種 CAR-T 產(chǎn)品可用于 DLBCL 治療：Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)、Tisagenlecleucel (Tisa-cel) 和Lisocabtagene maraleucel (Liso-cel)，其特點是療效相似，但結構差異主要來源于不同的共刺激結構域（Axi-cel為CD28，Tisa-cel 和 Liso-cel 為4-1BB及Liso-cel獨特的CD4+/CD8+平衡比值。在3項關鍵性研究ZUMA-1 (Axi-cel)、JULIET (Tisa-cel) 和 TRANSCEND NHL 001 (Liso-cel) 中，3種產(chǎn)品在既往≥2線治療后的 DLBCL R/R 方面均表現(xiàn)出較高療效：不同研究中 ORR 范圍為52-83%，CR為40%-58%，中位 PFS 為5.9個月至NR，DOR為11-23個月。但CAR-T的特殊毒性（如CRS和神經(jīng)毒性）也值得關注，在 ZUMA-1 中93%的患者（11% ≥3級）、JULIET中93%的患者（21% ≥3級）和 TRANSCEND NHL 001 中42%的患者（2% ≥3級）發(fā)生CRS，而ZUMA-1 中64%的患者（32% ≥3級）、JULIET中58%的患者（12% ≥3級）和 TRANSCEND NHL 001 中30%的患者（10%≥3級）發(fā)生神經(jīng)毒性。目前認為CAR-T 是 R/R DLBCL 三線治療的金標準，來自美國和歐洲的真實世界數(shù)據(jù)也證實了其療效。

CAR-T在二線治療

CAR-T 在三線治療的令人印象深刻的結果促使人們測試它們作為難治性 DLBCL 的二線治療。已經(jīng)有三項大型隨機 III 期研究在一線治療無反應或在12個月內(nèi)復發(fā)的難治性 DLBCL 患者中比較三種 CAR-T 產(chǎn)品和挽救性鉑類藥物化療后HDC-ASCT（標準治療，SOC）。ZUMA-7研究(Axi-cel vs. SOC) 和 TRANSFORM 研究(Liso-cel vs. SOC) 分別隨機分配了359例和194例患者，證明了兩種 CAR-T 產(chǎn)品較SOC的優(yōu)效性，包括治療緩解（CR 65% vs. 32%和66% vs.39%）和生存期（中位 EFS 分別為8.2個月vs. 2個月，10.2個月vs. 3.1個月）[41,42]。然而BELINDA 研究未觀察到 Tisa-cel 和 SOC 之間的差異CR 28.4 vs.27.5%，中位 EFS 均為3個月）。上述研究的結果差異可部分解釋為研究設計的一些差異，包括 ZUMA-7 不允許橋接治療，其可能選擇了疾病侵襲性較低的患者，此外相較于ZUMA-7研究的13天， BELINDA 研究中的 CAR-T 生產(chǎn)時間更長 [美國為23.5天，非美國國家為28天]。此外有趣的是，在3項研究中，入組了>75歲的患者（ZUMA-7中最大年齡為81歲，BELINDA中為79歲，TRANSFORM中2例 >75歲）。ZUMA-7 的積極結果為 DLBCL 確立了新的療法突破，Axicel成為首個 FDA 批準的用于一線治療無效或12個月內(nèi)復發(fā)的患者的 CAR-T 產(chǎn)品。

CAR-T治療失敗的機制

超過1/3的 R/R DLBCL 患者可通過 CAR-T 治療治愈，然而其中相當一部分患者仍會復發(fā)且結局較差。已知的CAR-T治療失敗原因與患者和疾病特征、CAR-T產(chǎn)品的特征和腫瘤細胞逃逸機制有關。

輸注前因素在 CAR-T 療效中起關鍵作用，細胞產(chǎn)品的生成需要足夠的絕對淋巴細胞計數(shù)和較長的生產(chǎn)時間（某些情況下可達115天）。第一個輸注前因素主要表現(xiàn)為既往治療的數(shù)量，CAR-T 治療逐漸移至二線治療可以克服這一問題，正如ZUMA7、BELINDA和 TRANSFORM 研究所示，或最終移至一線治療，正如 ZUMA-12 研究設計所示 Axi-cel 作為高危 DLBCL 患者一線治療的一部分）。第二個輸注前因素在于患有高度增殖性疾病這一限制因素。為了克服這一弱點，未來幾年生產(chǎn) CAR-T 更快的方案正在走向臨床。

產(chǎn)品特征的差異也可能影響其抗腫瘤活性，CAR-T 療法的療效受細胞產(chǎn)品表型組成的影響。與 T 細胞表型分化程度較高的產(chǎn)品相比，中央記憶 T 細胞富集的 CAR-T 產(chǎn)品具有更高的細胞毒活性。

CAR-T 失敗的另一個機制與其功能障礙和殺傷潛力的降低有關。該因素可能與工程 T 細胞的內(nèi)在功能障礙或暴露于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境有關；微環(huán)境中的檢查點抑制劑和抗炎分子會導致 CAR-T 耗竭，而它是臨床結局的主要決定因素之一

CAR-T 失敗的最后一個原因與異質(zhì)性腫瘤細胞逃逸機制有關，其中最廣為人知的是抗原丟失。CAR-T 對靶抗原的選擇壓力可導致抗原本身的表達缺失，超過2/3的急性淋巴細胞白血病患者接受抗 CD19 CAR-T 治療后發(fā)生CD19陰性疾病復發(fā)；這種現(xiàn)象在淋巴瘤中定義較少，直到 Neelapu 等研究顯示，高達30%接受 Axi-cel 治療的 NHL 復發(fā)時為 CD19 陰性。腫瘤細胞“譜系轉(zhuǎn)換”（ lineage switch）是另一個耐人尋味的事件，可導致 CAR-T 失敗，它表現(xiàn)為腫瘤在不同細胞系中的表型變化，以避免 CAR-T 療法的選擇壓力。Zhang 等人2020年在BLOOD的一篇報告中便描述了套細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)分化至低分化肉瘤。

CAR-T時代的異基因干細胞移植

異基因造血干細胞移植 (allo-HSCT) 是首個確立過繼細胞療法在治愈血液系統(tǒng)惡性腫瘤中作用的治療手段。Allo-HSCT 利用供者細胞識別腫瘤抗原和產(chǎn)生有效免疫應答的能力，被認為是 DLCBL 的潛在治愈性手段，尤其是ASCT 后復發(fā)或進展的既往重度預治療的患者。

EBMT) 分析了1997年至2006年在既往 ASCT 后接受 allo-HSCT 的101例 DLBCL 患者，證實了 allo-HSCT 在具有挑戰(zhàn)性的預治療患者隊列中的重要作用，3年非復發(fā)死亡率 (NRM) 為28.2%，3年 PFS 為41.7%，3年 OS 為53.8%。該分析還顯示，ASCT后復發(fā)時間超過12個月的患者 PFS 更長；但本研究顯示不同預處理方案之間無統(tǒng)計學顯著差異。目前在缺乏前瞻性隨機試驗的情況下，清髓性預處理 (MAC) 或降低強度預處理 (RIC) 仍是可能的替代選擇，而MAC似乎與較低的復發(fā)率相關，但與較高的 NRM 發(fā)生率相關；腫瘤負荷高且對挽救治療反應不完全的侵襲性疾病很可能應首選 MAC。

即使 allo-HSCT 能為部分難治患者提供持久的疾病控制，但對該方案的一些擔憂仍未完全解決。事實上，感染率和移植物抗宿主病 (GVHD) 可影響allo-HSCT 后的 NRM 和生活質(zhì)量。

近年來，CAR-T細胞療法徹底改變了 DLBCL 細胞治療選擇的格局，為 ASCT 后復發(fā)且既往接受過多線治療的患者提供了一種突出的替代細胞免疫治療。CAR-T 細胞還克服了 allo-HSCT 的部分典型問題，例如CAR-T細胞在輸注前不需要控制疾病，這與 allo-HSCT不一樣。

然而allo-HSCT仍可發(fā)揮作用，尤其是在 CAR-T 細胞治療后失敗的患者中。此外如果CAR-T 細胞不適合[例如無法進行單采的患者（即血細胞減少患者）或 CAR-T 細胞不可用的地區(qū)]，應建議進行 allo-HSCT

未來allo-HSCT也可用作 CAR-T 細胞治療后的鞏固治療以改善結局，尤其是在預后特別差或未達到 CR 的患者中，因此與細胞治療團隊嚴格合作，對于早期識別可能從allo-HSCT中獲益的患者至關重要。

此外allo-HSCT時應盡量減少 NRM 和毒性，從而實現(xiàn)allo-HSCT轉(zhuǎn)換為更安全的平臺而納入其他細胞療法（不僅包括 CAR-T 細胞，還包括供者淋巴細胞輸注），以達到越來越好的疾病控制。

CAR-T之外的新型挽救治療

除 CAR-T 外，其他有前景的藥物也正在成為 R/R DLBCL 的治療選擇（表2）。

Tafasitamab+來那度胺

Tafasitamab 是一種 Fc 增強的人源化抗CD19單抗，在 B 細胞惡性腫瘤中表現(xiàn)出活性，并與來那度胺具有協(xié)同效應，來那度胺能夠增強自然殺傷細胞介導的、抗體依賴性的細胞毒（圖2）。II 期多中心單臂 L-MIND 研究（表2中的[56]）在不適合移植的R/R DLBCL 中評估了tafasitamab + 來那度胺 (tafa + LEN) 聯(lián)合治療。該療程包括tafasitamab + 來那度胺最長12個月，隨后 tafasitamab 單藥治療直至疾病進展。該方案非常高效，ORR為61% (CR 43%)，中位緩解持續(xù)時間為21.7個月且毒性特征合理。基于該結果，2020年tafasitamab聯(lián)合來那度胺獲得FDA和EMA加速批準用于治療不適合移植的R/R DLBCL。

一項觀察性回顧性研究 RE-MIND2，比較了 L-MIND 研究與接受NCCN 和 ESMO 推薦的療法治療不適合移植的 R/R DLBCL 匹配患者人群的患者結局。在基于傾向性評分的1:1匹配分析中，相對于polatuzumab vedotin +利妥昔單抗和苯達莫司汀 (Pola-BR) 以及利妥昔單抗+來那度胺 (R2) ，tafa+ LEN顯示出更好的 OS 和 ORR，并且結局與抗 CD19 CAR-T 相當，從而評論了其在 R/R DLBCL 背景下的高效，但其缺陷在于回顧性對照。

雙特異性抗體

雙特異性抗體 (BsAb) 是識別兩種特異性抗原或表位的單抗，可使自體 T 細胞重定向?qū)鼓[瘤細胞（圖3）。最近已有多個不同抗 CD20 BsAbs 在R/R DLBCL 進行了研究，結果顯示即使在多難治性患者中也具有良好的活性，并且安全性可控，表現(xiàn)為CRS和神經(jīng)毒性事件的發(fā)生率較低，多為1-2級。

Mosunetuzumab 是一種全長全人源化IgG1 BsAb，可靶向 T 細胞和 CD20 陽性 B-NHL 細胞上的CD3。治療R/R 惰性和侵襲性 BNHL 隊列的劑量遞增 I/Ib 期研究的最終結果顯示，在所有藥物劑量下，侵襲性 BNHL 亞組的 ORR 為34.9% (19.4% CR)，所有緩解者的緩解持續(xù)時間 (DOR) 為16.8個月，其中CR患者為20.4個月。結果有前景且毒性可耐受，無劑量限制性毒性，CRS為27.3%且僅有1%為3級，4.1%的3級神經(jīng)毒性事件；研究的擴展部分仍在進行中。

Glofitamab 是另一種 CD3 x CD20 BsAbs，其特征為2:1結構，由靶向 CD20 抗原的兩個片段和單個 CD3 結合片段組成。其在奧妥珠單抗(1000 mg) 單次給藥之前給藥，目的是減少成熟循環(huán) B 細胞并盡可能減少全身細胞因子釋放綜合征。在包含不同強化預治療 B-NHL 亞型的 I 期試驗中，在 R/R DLBCL 中觀察到相當好的療效：中位觀察期27.4個月，全球的ORR 為41.1% (CR 28.8%)，≥10 mg劑量組的ORR為55%(CR 42.1%)，中位 DOR 為5.5個月，達到 CR 的患者中位DOR未達到。Glofitamab 治療155例 R/R DLBCL 的關鍵 II 期擴展結果顯示其持久緩解，ORR為51.6% (CR 39.4%)，中位 DOR 為12.6個月（患者接受了大量預治療，155例患者中有52例既往 CAR-T 治療失?。?/span>

Epcoritamab(GEN3013) 是第一種皮下CD3 x CD20 BsAb，其結合 CD20 抗原的表位不同于最常見的抗 CD20 單克隆抗體。其安全性可控，59%的 CRS 事件為1-2級，且對 R/R B-NHL 具有顯著活性，包括全劑量 (12-60 mg) 下多發(fā)難治DLBCL（中位既往治療次數(shù)為3）的 ORR為68% (45% CR)和最終推薦劑量（48 mg）下的ORR 88%  (38% CR)。關鍵研究 (EPCORE NHL 1)的II 期 DLBCL 擴展隊列的最新數(shù)據(jù)證實了 Epcoritamab 在 R/R DLBCL 中的活性：157例入組患者（61/157例 R/R于CAR-T）中ORR達63% (39% CR)，中位 DOR 為12個月。

R/R NHL正中在研究的其他 CD3 x CD20 BsAbs 包括 odronextamab 和Plamotamab，其早期研究數(shù)據(jù)令人鼓舞。Plamotamab 的研究仍為初步研究，但odronextamab在一項 I 期劑量遞增研究中顯示對 R/R B-NHL 的持久緩解，尤其是當以>80 mg 的劑量給藥時，既往未接受過 CAR-T 治療的 DLBCL 亞組的 ORR 為60% （CR 60%），而對CAR-T R/R的患者的 ORR 為33.3% （CR 23.8%），中位 DOR 分別為10.3個月和2.8個月。odronextamab I 期研究的數(shù)據(jù)促使開展了 R/R B-NHL 的全球 II 期試驗，目前正在進行中。

抗體藥物偶聯(lián)物

R/R DLBCL 中有兩種ADC在發(fā)揮主要作用。

Polatuzumab vedotin：Polatuzumab vedotin單藥治療B-NHLs 具有一定療效其耐受性良好，神經(jīng)毒性是主要的治療后出現(xiàn)的不良事件。在Sehn 等進行的 II 期隨機研究中，polatuzumab vedotin聯(lián)合利妥昔單抗和苯達莫司汀 (pola-BR) 較標準 BR療效更好，包括緩解 (CR 40% vs. 17.5%) 和長期生存率（中位隨訪22.3個月；中位PFS 9.2 vs. 3.7個月，HR= 0.36；中位OS 12.4 vs. 4.7個月，HR= 0.42）。這些結果導致 FDA 和 EMA 批準 pola-BR 方案用于治療不適合移植的R/R DLBCL。在最近發(fā)表的更新分析中，增加了106例接受 pola-BR 治療的 R/R DLBCL 患者的擴展隊列，方案證實了其療效，達到38.7%的 CR 和持續(xù)生存率，但PFS 率降低：中位 PFS 為6.6個月，中位 OS 為12.5個月。pola-BR 治療 R/R DLBCL 的真實數(shù)據(jù)緩解率相似，ORR范圍為48%-60%，但 PFS 更短（3-5.6個月）。在 pola-BR 積極結果的驅(qū)動下，幾項試驗正在研究 polatuzumab 聯(lián)合其他化學免疫治療方案（如利妥昔單抗 + 異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷 (polaR-ICE)）作為適合移植患者 ASCT 前挽救治療的療效，以及比較polatuzumab + 利妥昔單抗，比較吉西他濱 + 奧沙利鉑 (pola-R-GemOx) 對比 R-GemOx治療不適合移植的 R/R DLBCL 的 III 期研究POLARGO。

Loncastuximab tesirine：

Loncastuximab tesirine 由人源化抗 CD19單抗與吡咯苯二氮卓二聚體細胞毒性烷化劑 tesirine(SG3199) 組成，在 I 期研究中表現(xiàn)出安全的毒性特征，基于多中心 II 期 LOTIS-2 試驗的結果，其于2021年中獲得 FDA 加速批準用于治療R/R DLBCL。在 LOTIS-2研究中，145例重度預治療 DLBCL 患者（中位既往治療線數(shù)為3）接受了 loncastuximab tesirine 靜脈給藥，每21天一次，最長持續(xù)1年或直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。ORR為48.3% (CR 24.1%)，9個月 DOR 為64%，中位 PFS 和 OS 分別為4.9個月和9.9個月。一項尚未招募的 I 期多臂研究將評估loncastuximab tesirine 聯(lián)合幾種化療或生物制劑（包括吉西他濱、來那度胺、polatuzumab vedotin或 PI3K 抑制劑umbralisib）治療 R/R B-NHL 的活性。為了提高其療效，R/R DLBCL 和套細胞淋巴瘤的2期單臂研究(LOTIS-3)也將 loncastuximab tesirine 與伊布替尼聯(lián)合使用；最近報告的前35例患者初步結果證實了ORR 改善57.1% (CR 34.3%)，但需要更多隨訪時間更長的數(shù)據(jù)來證實聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療。

早期采用免疫治療

創(chuàng)新療法（如tafa + LEN、BsAbs和CAR-T）治療 R/R DLBCL 的積極結果，促使人們嘗試將其引入一線治療。

在first-MIND Ib 期研究中，新診斷的 DLBCL 患者隨機接受tafa + R-CHOP或tafa + LEN + RCHOP治療。兩種聯(lián)合方案的毒性均可接受，與標準 R-CHOP 方案的預期毒性相似。這促使啟動一項 III 期多中心隨機雙盲研究 (frontMIND)，以比較 R-CHOP 與三聯(lián)方案tafa + LEN + R-CHOP治療未經(jīng)治療的高危 DLBCL 的安全性和療效，該研究正在進行中。

在 CD3xCD20 BsAbs 領域，許多藥物正在一線研究中加入標準 R-CHOP。在一項包含 R/R B-NHLs 和新診斷高危 DLBCL 的研究中，未經(jīng)治療的 DLBCL 亞群中有27例可評估患者，mosunetuzumab聯(lián)合 CHOP 的CRS可控（≤2級）且無神經(jīng)毒性，ORR為96% (CR 85%)。目前正在 I/II 期研究中探索mosunetuzumab作為R-CHOP一線后療效不理想（SD或PR）的 DLBCL 患者的鞏固治療，或莫司妥珠單抗+/-Polatuzumab vedotin作為不適合化學免疫治療的高齡/unfit患者的一線治療的療效。在對后項研究的初步分析中，mosunetuzumab單藥治療（B組）的結果良好，ORR為58%，CR為42%。目前正在 Ib 期研究 (NCT03467373) 中評估Glofitamab 聯(lián)合 R-CHOP 治療，包括 R/R B-NHL 和新診斷的DLBCL。DLBCL 隊列安全性導入期部分的非常初步的數(shù)據(jù)顯示了聯(lián)合治療的安全性，僅發(fā)生1例1級 CRS 事件，未發(fā)生神經(jīng)毒性事件，在緩解可評估的患者中觀察到4/4例 CR。在一項 I/II 期研究中，Epcoritamab聯(lián)合各種標準治療用于未經(jīng)治療和 R/R B-NHL 的安全性和療效正在進行中，包括用于Epcoritamab+ R-CHOP聯(lián)合治療初治高危DLBCL 和Epcoritamab + Gemox聯(lián)合治療用于不適合移植或 CAR-T 失敗的 R/R DLBCL。少量（33例）未經(jīng)治療的高危 DLBCL 患者的初步數(shù)據(jù)顯示，Epcoritamab + R-CHOP聯(lián)合治療具有合理的毒性和令人鼓舞的抗淋巴瘤活性，52%的 CRS 均≤2級（除1例3級外），所有可評估患者（31例）均達到早期緩解 (ORR 100%，CMR 77%)；在27例 R/R DLBCL 患者中，初步顯示Epcortimab + Gemox安全（CRS 70%，除1例3級外均為1-2級）且療效良好 (ORR 92%，CMR 60%)。

基于抗 CD19 CAR-T在二線或≥三線R/R DLBCL 中的良好療效，該細胞療法已被納入高危DLBCL的早期治療階段。在 II 期 ZUMA-12研究中，高危DLBCL（定義為IPI≥3或雙打擊/三打擊）且在2個療程的抗 CD20-蒽環(huán)類藥物治療方案后中期PET呈陽性的患者給予 Axicabtagene ciloleucel治療。研究的初步數(shù)據(jù)顯示緩解快速且持久，ORR 89% (78% CR)、12個月PFS、EFS、DOR和 OS 分別為81%、73%、75%和91%，中位隨訪15.9個月中位PFS、EFS和DOR未達到。上述結果促使在高危DLBCL一線治療中使用 CAR-T的進一步探索，這是基于一個假設，那就是既往治療較少以及免疫系統(tǒng)更強的患者獲益會增加。

精準醫(yī)療和量身定制

目前認為 DLBCL 是一種表型和遺傳異質(zhì)性疾病。起初根據(jù) COO 定義DLBCL為ABC、GCB和無法分類三種不同亞型，隨后在2016年世界衛(wèi)生組織淋巴腫瘤分類修訂版中得到認可。最近基于全外顯子測序和結構基因組異常的兩項獨立研究定義了兩種“分子學分類”，將 DLBCL 分為以可靶向基因改變?yōu)樘卣鞯膸追N亞型，從而為精準醫(yī)療的新時代鋪平道路。在 Wilson等人最近的一項研究中，對 PHOENIX研究的非GCB DLBCL 患者進行擴展基因組分析，旨在確定對伊布替尼+ R-CHOP聯(lián)合治療有不同敏感性的分子學亞組。作者根據(jù) Schmitz等的分類對患者進行分組，確定了MDC、BN2和 N1 分子學亞型的患者。定義為攜帶MYD88、CD79b或 NOTCH1 突變的 MDC 或 N1 的年輕受試者（年齡≤60歲）對伊布替尼更敏感，與標準組相比加用伊布替尼后結局顯著改善，兩種亞型的3年 EFS 分別為100%、42.9%和50%。在2021惡性淋巴瘤國際會議上公布了 Guidance-01 II 期研究的初步結果，在這項雄心勃勃的研究中，使用簡化的靶向測序工具將128例新診斷的 DLBCL 分為6個亞組，包括 Schmitz等先前曾描述的4個亞型（MCD樣、BN2樣、N1樣、EZB樣）、TP53突變和其他?；颊唠S后按1:1隨機接受標準 R-CHOP 或R-CHOP + X治療，根據(jù)分子亞組調(diào)節(jié)加入的藥物：伊布替尼加入MCD 樣和 BN2 樣、去甲基化藥物地西他濱加入TP53 突變、tucidinostat（組蛋白去乙?；敢种苿┘尤?EZB 樣、來那度胺加入 N1 樣和其他。在分析時可評估的107例患者中，R-CHOP +X組的緩解率較高（CR：對比標準隊列分別為87%和66%），最終還帶來了PFS的改善（1年 PFS 分別為96%和79%，HR= 0.22）。盡管樣本量較小，但這項“概念驗證性”研究可能提示量身定制的、基于機制的治療策略具有潛在獲益，并鼓勵在該方向上進行進一步研究。

結論

自 R-CHOP 引入以來，已有許多學者努力改善 DLBCL 的結局，尤其是過去十年中變化很大，R/R患者中新的治療改善了預期壽命。CAR-T的出現(xiàn)為化學免疫治療無效的患者打開了新時代的大門，如今已經(jīng)是R/R DLBCL的標準3線治療，來自新研究的數(shù)據(jù)也允許它們作為難治性或早期復發(fā)患者的二線治療。對于不適合移植的 R/R患者，聯(lián)合 pola-BR 是一種新的選擇，可改善既往無有效替代治療患者的結局。最近新型藥物在治療無反應患者方面顯示出令人印象深刻的結果，其中包括 FDA 和 EMA 已批準用于 R/R患者的tafa + LEN聯(lián)合方案和 CD3 x CD20 BsAbs（它即使在重度預治療患者中也顯示出療效）。

然而從另一方面說，盡管許多研究旨在改善一線治療結局，但20年后標準治療仍以 R-CHOP 為代表。雖然R-CHOP + X有許多不同的組合，但解釋這一策略失敗的原因并不容易。基于過于簡單的亞組（GCB或ABC）靶向單個基因改變可能不夠療效，而導致淋巴瘤細胞通過其他途徑逃逸。事實上DLBCL更復雜且具有異質(zhì)性，正如最新的分子分類和在標準 R 化療中添加多種新藥的新型組合所示，也許基于某特定突變的策略可能成功機會更大。然而最近有些事情開始發(fā)生變化，在 POLARIX 研究中，R-CHOP聯(lián)合X（即pola-R-CHP）首次顯示優(yōu)于R-CHOP，在 R-CHOP 基礎上加用維奈克拉的 II 期 CAVALLI 試驗似乎可改善 BCL-2 過表達的預后不良亞組的結局。此外正在進行的研究正在檢測早期使用免疫療法（First-MIND研究，tafa + LEN）聯(lián)合R-CHOP一線治療R/R 患者的療效，也包括數(shù)項加入CD3 x CD20 BsAbs 的研究，如mosunetuzumab、epcoritamab和 glofitamab。

未來DLBCL一線治療的真正突破可能表現(xiàn)為基于臨床和分子特征而采用量身定制的個體化策略。Wilson 等對 PHOENIX 研究的分子分析揭示了這一發(fā)現(xiàn)，更深入的是 Guidance-01 研究的初步結果提示了向這一方向的轉(zhuǎn)變。應鼓勵進一步探索采用基于分子學的治療策略，而將先進的測序技術轉(zhuǎn)化為能夠捕獲不同遺傳學亞組相關標簽的簡化平臺，可能是增加這一策略可行性的下一步。

鑒于目前新的生物制劑和創(chuàng)新組合的動態(tài)格局，作者將2022年治療 DLBCL 的可能策略總結于圖4，但是正如一首著名歌曲所說“這是一個變革的時代”（ “the times they are a-changing”），這一策略可能需要在不久的將來隨著正在進行的研究發(fā)表結果而進行更新。

參考文獻

Stefano Poletto,et al. Treatment strategies for patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Treat Rev . 2022 Jul 31;110:102443. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102443.