近日，外泌體藥物開(kāi)發(fā)公司Aruna Bio, Inc宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)其主要項(xiàng)目 AB126 的新藥臨床研究申請(qǐng)（IND），適應(yīng)癥為急性缺血性卒中，臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2024年上半年啟動(dòng)。AB126 是一種未修飾的神經(jīng)衍生外泌體，具有穿越血腦屏障的天生能力，并顯示出抗炎和神經(jīng)保護(hù)特性。

Aruna正在開(kāi)發(fā)利用外泌體能通過(guò)血腦屏障的特性來(lái)輸送藥物用于治療神經(jīng)退行性疾病，其已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一種可伸縮、連續(xù)的神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生外泌體的生產(chǎn)系統(tǒng)。2019 年 7 月，該公司宣布完成 1300 萬(wàn)美元的融資，將用于支持神經(jīng)外泌體遞送平臺(tái)的持續(xù)開(kāi)發(fā)和新型神經(jīng)外泌體療法的推進(jìn)，治療神經(jīng)退行性疾病，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥和亨廷頓病，以及中風(fēng)。

急性缺血性卒中由腦部血流阻塞引起的，是全球長(zhǎng)期殘疾和死亡的主要原因。目前的治療方法，如溶栓藥物和機(jī)械取栓術(shù)，雖然有效，但存在嚴(yán)格的治療時(shí)間限制，通常會(huì)導(dǎo)致大量患者不符合條件。此外，這些治療方法無(wú)法解決缺血觸發(fā)的細(xì)胞和分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的復(fù)雜性。因此，急需創(chuàng)新療法來(lái)延長(zhǎng)治療窗口、減輕神經(jīng)元損傷并促進(jìn)康復(fù)，從而改善更廣泛的中風(fēng)患者的治療效果，而外泌體有望給這種疾病帶來(lái)新的治療選擇。

“我們對(duì)FDA的這一批準(zhǔn)感到非常興奮，這不僅使AB126成為第一個(gè)進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)癥人體臨床試驗(yàn)的外泌體，而且突出了我們平臺(tái)的可行性，”Aruna聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官Steven Stice博士說(shuō)?！按送?，在受控條件下維持細(xì)胞是外泌體制造的關(guān)鍵方面，我們期待利用我們內(nèi)部的生產(chǎn)質(zhì)量保證（GMP）制造專(zhuān)業(yè)知識(shí)來(lái)支持臨床進(jìn)展。同時(shí)，我們正在擴(kuò)大AB126在其他適應(yīng)癥中的應(yīng)用，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥，并探索我們的神經(jīng)外泌體平臺(tái)在克服中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）治療中現(xiàn)有挑戰(zhàn)的更廣泛潛力?！?/span>

去年9月7日，ArunA Bio宣布評(píng)估AB126治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的試點(diǎn)研究的臨床前結(jié)果。該研究評(píng)估了AB126在超氧化物歧化酶1（SOD1）肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）小鼠模型中的含量。與安慰劑組相比，從ALS 癥狀出現(xiàn)開(kāi)始一直持續(xù)到研究終點(diǎn)，每周服用 AB126 一次的小鼠，數(shù)據(jù)證明了生存期延長(zhǎng)并減少了脊髓炎癥。

外泌體持續(xù)火爆，應(yīng)用通路有望持續(xù)擴(kuò)展

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外泌體最早在 20 世紀(jì) 80年代初被發(fā)現(xiàn)，是具有脂質(zhì)雙分子層膜結(jié)構(gòu)的一類(lèi)細(xì)胞外囊泡，大小為40-100nm，幾乎存在于所有細(xì)胞與體液中，內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA、miRNA、DNA等重要生物分子。

隨著科學(xué)界對(duì)外泌體的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)它不僅在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮作用，還被視為疾病的生物標(biāo)志物與預(yù)后因子。外泌體中的內(nèi)容物，如祖細(xì)胞的細(xì)胞因子、蛋白、核酸等，可以在細(xì)胞間傳遞并影響受體細(xì)胞，因此它本身就具有治療潛力。

缺血性損傷的治療一直是臨床上的重點(diǎn)問(wèn)題。傳統(tǒng)的干細(xì)胞療法雖然在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，但其存在的免疫排斥反應(yīng)、低細(xì)胞存活率和促進(jìn)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題仍未被克服。而干細(xì)胞來(lái)源的外泌體作為其分泌物質(zhì)之一，既具備干細(xì)胞的治療效果，又幾乎不具有上述缺點(diǎn)，因此被認(rèn)為是缺血性疾病治療的最具前景的策略之一。

此外，經(jīng)過(guò)工程化改造的外泌體也是近年來(lái)臨床和產(chǎn)業(yè)界關(guān)注的重點(diǎn)。通過(guò)改造，外泌體可以具備靶向性和治療能力。由于外泌體是由細(xì)胞分泌的膜性小囊泡，內(nèi)含豐富的生物活性分子，且具有將生物活性分子運(yùn)輸?shù)绞荏w細(xì)胞的能力，因此它被廣泛研究并被認(rèn)為是納米級(jí)給藥載體的潛力來(lái)源。

首先，外泌體作為“天然馴化”的納米載體，本身內(nèi)含多種有效成分，因此可以裝載多種不同類(lèi)型的藥物。其次，外泌體免疫源性較低，外源的蛋白類(lèi)與核酸類(lèi)藥物不會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別而遭到清除。第三，外泌體質(zhì)雙層空心結(jié)構(gòu)對(duì)脂溶性藥物和水溶性藥物都能夠?qū)崿F(xiàn)有效的裝載，增大藥物的溶解度和提高藥物利用效率。最后，研究人員可以根據(jù)需要對(duì)外泌體進(jìn)行不同類(lèi)型工程化改造，對(duì)外泌體的成分以及生物學(xué)功能進(jìn)行調(diào)控，從而實(shí)現(xiàn)不同的遞送需求。

近幾年，關(guān)于外泌體藥物遞送或者外泌體治療的報(bào)道越來(lái)越多，僅2022年，外泌體的國(guó)自然中標(biāo)項(xiàng)目就高達(dá)470項(xiàng)，凸顯出對(duì)其前景的普遍認(rèn)可。外泌體遞送技術(shù)也逐漸從研究進(jìn)入到應(yīng)用的階段，隨著研究的不斷深入和制備技術(shù)的突破，藥物遞送有望迎來(lái)外泌體的時(shí)代?；诖耍挛谋銓?duì)外泌體作為遞送載體的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單總結(jié)。

外泌體遞送技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于遞送蛋白類(lèi)、核酸、小分子、基因治療藥物，相關(guān)研究持續(xù)火爆，并且部分細(xì)分賽道得到了跨國(guó)巨頭的搶灘布局，有望開(kāi)啟藥物治療新時(shí)代。